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    公开号:WO1984002272A1
    申请号:PCT/JP1983/000437
    申请日:1983-12-14
    公开日:1984-06-21
    发明作者:Gen Hasegawa；Takeki Okumoto
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 抗腫瘍性組成物、 腫瘍治療方法及び腫瘍治療のための用途
    [0002] 技術分野および発明の開示
    [0003] 本発明は、 抗腫瘍性組成物、 腫瘍治療方法及び腫籩治療のた めの用途に関する。
    [0004] ある種のシスティ ン化合物が制がん作用を有することは知ら
    [0005] れている。 たとえば、 R. H. Adams on は S —カノレバモイ ルー L
    [0006] 一システィ ンがマウス白血病に効果があると、 Nature, Vol.
    [0007] 217, 751-752 (1968) に報告している。 また、 S—ェチルカル
    [0008] バモイ ルー L—システィ ン （以下、 E S C Cという 〉 の実験腫
    [0009] 蕩に対し、 S—力ルバモイ ルー L—システィ ンよ り優れた効果
    [0010] を すこと力 、 L. Nemeth らにより Arzneim.- Forsch. /Drug
    [0011] Res. 28 ( Π ) , Heft 7, 1119〜 1123 (1978) に発表されてい る & 本発明者らは、 今日、 がん患者数の激増に伴い、 より有効な
    [0012] 抗腫瘍剤の開発に対する強い要望に基づいて、 鋭意研究した結 果、 A
    [0013] 0 0
    [0014] II * II
    [0015] C H 3 N H C S C H 2 C H C O C 2 H 5 ( I )
    [0016] N H 2
    [0017] (式中、 *印が付されている o位の炭素原子は L配置である。 ）
    [0018] で示される S—メ チルカルバモイ ルー L ―システィ ンェチルェ ステル、 またはその製薬上許容しう る酸付加塩が各種実験腫瘍 に対し、 優れた効果を有することを見出し、 本発明を完成する
    [0019] に至った。
    [0020] OMPI 本発明に用いられる化合钧、 その抗菌剤としての用途および その製法については、 特公昭 5 6 — 3 7 2 2 3号、 または特公 昭 5 6一 3 7 2 2 4号において記載されている通り公知である が、 制がん剤としての用途は知られていない。 本発明に用いる 化合物は、 L一システィ ンェチルエステルまたはその酸付加塩 とメ チルイ ソシアナー トとを不活性溶媒 （水、 エタノ ール、 ァ セ ト ン、 ベンゼン、 テ ト ラヒ ドロフラ ン、 酢酸ェチル、 ジメチ ルホルムアミ ドなど、 またはそれらの混合物） 中、 必要に応じ 触媒量の塩基の存在下に反応させるか、 あるいは、 S —メ チル 力ルバモイ ルー L一システィ ン、 またはその酸付加塩を通常の ァ ミ ノ酸エステル化法に準じてエタノ ールと反応させることに よって製造される。 得られた生成物が遊離塩基である場合には、 常法により製薬上許容しう る酸付加塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 バラ トルェンスルホン 酸塩、 シユウ酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩など） にすることができる。
    [0021] 本発明の化合物の代表洌は、 S -メ チルカルバモイル- L - システィ ンェチルエステル塩酸塩 （以下、 Y — 6 4 3 0 という） であって、 融点 1 3 4 〜 1 3 6 でを示す無色針状晶として得ら れる。
    [0022] 次に、 本発明の有効成分化合物の薬理効果、 毒性値について 説明する。
    [0023] 実験例 1
    [0024] 1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス （ 7 〜 8週令） の腹腔內に 1 0 6 個の I M C瘙钿胞を移植した。 移植 2 時間後から、 1 日 1 回 7 日間、 Y— 6 4 3 0を投与し、 平均生存 B数、 延命率 および 3 0 B後の生存匹数を求めた。 第 1表に示した結果から、 丫ー 6 4 3 0 は 1 1^ ( 瘙に対し、 経口および腹腔内投与ともに 効果を示すことが明らかになった。
    [0025] 第 1 表
    [0026]
    [0027] OMPI 廷命率は次式により求めた （以下の実験例においても同様で ある ο
    [0028] T
    [0029] 延命率 （％) = — X l o o
    [0030] C
    [0031] ここで、 Tは薬剤処理マウスの平均生存日数を、 Cは未処理 マウスの平均生存日数を示す。
    [0032] 3 0 日以上生存した動物は 3 0 日生存として計算し、 TZ C ≥ 1 2 5 %の場合を有効とみなした。 実験例 2
    [0033] 1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス （ 7 〜 8週令） の腹腔內に 1 0° 個の P — 3 8 8白血病細胞を移植した。 移植 2 4時間後 から 1 日 1 回 7 日間、 Y— 6 4 3 0または E S C Cを投与し、 平均生存 B数、 延命率、 および 3 0 日後の生存匹数を求めた。 結果を第 2および第 3表に示す。 これらの結果から Y - 6 4 3 0 は P — 3 8 8白血病に対し、 効果を示したが、 E S C Cは僅 かに効果を示すにすぎなかったことが明らかになった。
    [0034] 第 2 表
    [0035]
    [0036] OMPI 第 3 表
    [0037] 実験例 3
    [0038] 5
    [0039] 1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス （ 8週令〉 の腹腔內に 1 0
    [0040] 個の L 1 2 1 0 白血病細胞を移植した。 移植翌 Bから生理食塩
    [0041] 水に溶かした Y— 6 4 3 0、 E S C C、 E S C Cのェチルエス
    [0042] テル （E S C C— E t という） を 1 日 1 回 7 日間、 腹腔内投与
    [0043] し、 平均生存日数および廷命率を求めた。 第 4表にまとめた結
    [0044] 果から、 Y - 6 4 3 0 は 5 0 0 rag/Kg (i.p.) 授与群で劾果を
    [0045] 示したが、 E S C Cおよび E S C C— E t は無効であったこと が示された。
    [0046] OMPI
    [0047] 、 第 4 表
    [0048]
    [0049] 全実験動物は 3 0 日以内に腫瘍死した
    [0050] 実験例 4
    [0051] 1群 5匹の雌性 C D F 1系マウス （ 7 〜 8週令） の腹腔内に
    [0052] 1 05 ί固の L 1 2 1 0白血病細胞を移植した。 生理食塩水に Υ
    [0053] - 6 4 3 0または E S C Cを溶かし、 移植翌日より 1 日 1回 7
    [0054] Β簡、 経口または皮下投与し、 平均生存ョ数および延命率を求
    [0055] めた。 以下の第 5表にまとめた結果から、 Υ— 6 4 3 0 は柽ロ
    [0056] および皮下投与のいずれでも効果があつたが、 E S C Cは無劾
    [0057] であったことが明らかとなった。
    [0058] 実験例 3および 4から、 臨床予測性の高いとされている L 1
    [0059] 2 1 0白血病 〔 Cancer Chemother. Rep. , 50, 173 〜 218
    [0060] (1966) , Cancer Chemother. Rep. Part 3, _4, 189 〜 198
    [0061] (1973) に対して、 E S C Cは無効であるが、 Y _ 6 4 3 0
    [0062] は効果を示すことがわかった。
    [0063] Ο ΡΙ WIPO 第 5 表
    [0064]
    [0065] 全実験動物は 3 0 日以内に腫瘍死した 実験例 5
    [0066] 1群 6匹の雄性ド ンリ ュウ系ラ フ ト （ 7 へ 8週令） の腹腔內
    [0067] に 1 06 個の A H - 4 4肝瘙細胞を移植し、 移植 3 日目に Y - 6 4 3 0を 1回柽ロまたは腹腔内投与した。 第 6表に平均生存
    [0068] 日数および 3 0 日後の生存匹数をまとめた。
    [0069] 第 6 表
    [0070] 実験例 6
    [0071] 1群 6匹の雄性 I C R系マウス （ 7 〜 8週令） の腹腔内に 2
    [0072] X 1 06 個のエールリ ッ ヒ瘙細胞を移植した。 移植 2 4時間後
    [0073] から生理食塩水に溶饈した Y - 6 4 3 0を 1 日 1回 7 日間腹腔
    [0074] 内投与し、 平均生存日数および 3 0 H後の生存匹数を求めた。
    [0075] 結果を第 7表に示す。
    [0076] ΟΜΡΙ
    [0077] 觸， " 第 7 表
    [0078] 実験例 7
    [0079] 1群 6匹の雄性 I C R系マウス （ 7 〜 8週令） の皮下に 5 x
    [0080] 1 0 6 個のエ ールリ ッ ヒ瘙細胞を移植し、 移植 2 4時間後から
    [0081] 1 B 1 画 7 日間、 生理食塩水に溶鞣した Y - 6 4 3 0を腹腔内
    [0082] 投与した。 最終投与 2 4時間後に、 ヱ一テル麻酔によりマウ ス
    [0083] を致死させ、 腫蕩を摘出し秤量した。 第 8表にその重量を示す
    [0084] OMPI 第 8 表
    [0085] 実験例 8
    [0086] 1群 6匹の雄性ドンリ ュウ系ラ ッ ト （ 7 〜 8週令） の腹腔內
    [0087] に 2 1 0 ° 個の A H - 2 7 2肝瘙細胞を移植した。 移植後、
    [0088] 3 B目から 6 日目までに生理食塩水に溶鞣した Y— 6 4 3 0を
    [0089] 1 H 1回腹腔内に投与し、 平均生存 B数を求めた。 結果を第 9
    [0090] 表に示す。
    [0091] OMPI WIPO 第 9 表
    [0092] 全実験動物は 3 0 日以内に死亡した。
    [0093] 実験例 9
    [0094] 1群 1 2匹の雄性 I C R系マウス （ 6 〜 8週令） に 2 x 1 06 個のザルコ ーマ 1 8 0細胞を腹腔内移植した。 移植翌 Sから 1
    [0095] 日 1 回 7 日間、 Y— 6 4 3 0を腹腔内または皮下投与し、 死亡 匹数、 平均生存日数および 3 0 日後の生存匹数を求めた。 結果 を以下の第 1 0表にまとめた。
    [0096] 一 OMPI 一 WIPO 第 1 0 表
    [0097]
    [0098] 実験例 1 0
    [0099] 処置群 6匹、 対照群 1 2匹からなる雄性 Sw i ss 系ヌー ドマウ
    [0100] スの腎臓内にヒ ト乳瘙 M X— 1塊を移植し、 生理食塩水に溶鞣
    [0101] した Y— 6 4 3 0を移植翌日、 5 Hおよび 9 日に皮下投与した
    [0102] 移植 1 1 B後に、 腫瘍重量を測定し、 次式に従って、 移植した
    [0103] 腫瘍の增殖率 （％) を求めた。 結果は第 1 1表に示した通りで
    [0104] あ 。
    [0105] OMPI 処置群の効果判 処置群の移
    [0106] 定日の腫瘍重量 植腫瘍重量
    [0107] 腫瘍の増殖率 100
    [0108] (処置群の移植腫瘍重量）
    [0109] 第 1 1 表
    [0110]
    [0111] このデータは、 米国の国立ガン研究所 （ National Cancer Institute, Bethesda, USA) に依頼した実験に基づく ものであ る。
    [0112] 実験例 1 1
    [0113] 雄性 d d n系マウスに Y— 6 4 3 0を腹腔內投与したときの 急性.毒性値は 1, 5 0 0 mgZKg以上であつた。 また、 A H - 4 4 腫瘍細胞を腹腔内に移植された ドンリ ュウ系ラ ッ トに対する急 性毒性値は、 腹腔内および経口投与ともに 1, 0 0 0 mgZKg以上 であった。
    [0114] 以上の実験結果から、 本発明の有効成分化合物はヒ ト腫瘍モ デルを舍めた実験腫瘙モデルで、 経口投与でも有効性が認めら れ、 作用璣作も既存薬剤と異なるものであることが推定されて おり、 新しいタイプの制癌剤としての有用性が期待される。 当 該化合物の安全性については、 復帰変異原性 （Ames tes t ) 、 D N A損傷試験 （Rec as say ) で変異原性は認められず、 1 0 B間予備毒性でも本品に特異的な臓器毒性は認められないとこ ろから、 既存の制瘙剤と比較して安全性に優れることが期待さ れる。
    [0115] 従って、 本発明の有効成分化合物は、 ヒ トを舍む各種哺乳動 物に対する抗腫瘍剤として有用であることがわかる。
    [0116] 本発明の有効成分化合物を抗腫塲剤として使用する場合、 好 ましく は製薬上許容しうる担体、 陚形剤、 希积剤などの添加剤 と混合して、 散剤、 顆粒、 锭剤、 糖衣錠、 カプセル剤、 シロ ッ プ剤、 坐剤、 外用剤、 注射剤、 点滴用剤などの形態をとり得る。 本発明の抗腫瘍剤は、 ヒ トを舍む哺乳動物に対し、 経口的ま たは非経口的に投与されるが、 特に经ロ投与が好ましい。 投与 量は、 対象腫瘍を有効に阻止する量であればよ く、 治療対象動 物、 腫瘙の種類、 投与経路、 剤型などにより変動し得るが、 一 般に経口剤の場合、 1 B 1 0〜 4 0 0 »gノ Kg体重、 好ましく は、 5 0〜 2 0 0 mg / Kg体重であり、 注射剤では 1 日 1 〜 ： I 0 n g Z Kg体重、 好ましく は、 1〜 5 i»g Z Kg体重である。 投与回数は 1 ョ 1〜 4回の範囲で適宜選択しうる。
    [0117] 本発明の抗腫瘙剤は、 他の制ガン剤、 免疫賦活剤またはその 他の許容しうる薬剤などと併用することができる。
    [0118] 以下に、 本発明の薬剤の製剤例を示すが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
    [0119] 製剤例 1
    [0120] Y - 6 4 3 0 5 0. 0 mg
    [0121] 徼粉末セル口一ス 2 5. 0 mg
    [0122] 乳糖 4 9. 5 m g
    [0123] スターチ 4 0. 0 rag
    [0124] タノレク 5. 0 mg
    [0125] ステア リ ン酸マグネシウム 0. 5 mg
    [0126] からなる錠剤。 所望により糖衣処理を施す とによつて糖衣錠
    [0127] とするこ とができる。
    [0128] 製剂例 2
    [0129] Y - 6 4 3 0 5 0. 0 rag
    [0130] 乳糖 5 0. 0 rag
    [0131] スターチ 1 5. 0 mg
    [0132] タルク 5. 0 mg
    [0133] の組成からなるカプセル剤。
    [0134] 製剤例 3
    [0135] Y - 6 4 3 0 1 0 %
    [0136] 乳糖 8 0 ¾
    [0137] スターチ 1 0 %
    [0138] からなる細粒剤。
    [0139] 製剤例 4
    [0140] Y - 6 4 3 0 1 0 %
    [0141] 乳糖 5 5 ¾
    [0142] 微粉末セル口ース 2 0 %
    [0143] OMPI スターチ 1 5 % からなる顆粒剤。
    [0144] 製剤例 5
    [0145] Y - 6 4 3 0 5 0. 0 nig
    [0146] グルコース 1 0 0. 0 lag
    [0147] を精製水に溶かして、 全量 2 m lの注射用液とする。
    [0148] 製剤例 6
    [0149] Y - 6 4 3 0 1 0 0 M g
    [0150] ウイ テブソール H 1 5 9 5 0 mg
    [0151] ウイ テブソール E 7 5 9 5 0 mg
    [0152] からなる坐剤。 ただし、 ウイ テブソールは西ドイ ツヴイ ッテン 社所有の登録商標である。
    [0153] 製剤例 Ί
    [0154] Y - 6 4 3 0 2 g
    [0155] ノ、 'ラヒ ド ロキシ安息香酸ェチル 0. 0 2 5 g
    [0156] ノヽ 'ラヒ ドロキシ安息香酸プロビル 0. 0 1 5 g
    [0157] ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 1. 5 g
    [0158] プロ ピレングリ コール 1 2. 0 g
    [0159] ステアリ ルアルコ ール 2 2. 0 g
    [0160] 白色ヮセリ ン 2 5. 0 g
    [0161] の組成を精製水に溶かして、 全量 1 0 0. 0 gの親水钦奢とする, 本発明を上述の明細書およびそれに包含される実験例及び製 剤例で充分に説明したが、 本発明の精神と範固に反することな く種々に変更、 修钸することができるものである。
    权利要求:
    Claims 請求の範囲
    1 . 式 ο Π 0
    II *
    C H 3 N H C S C H ( I )
    N H
    (式中、 * 印が付されている C . α位の炭素原子は L配置である。 )
    H
    で示される S —メ チルカルバモイ o C H ル— L 一 システィ ンェチルェ
    o
    ステル、 またはその製薬上許容しうる C酸付加塩から選ばれる少
    2
    な く とも一種を含有することを特徴とする H抗腫瘍性組成物。
    5
    2 . S —メ チノレカルノ モイ ル— L — システィ ンェチノレエステノレ 塩酸塩を舍有することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の抗 腫蕩性組成物。
    3 . 本質的な有効成分として式
    0
    朱 II
    C H3 N H C S C Η 2 C H C 0 C. Η 5 ( I )
    Ν Η
    (式中、 * 印が付されている α位の炭素原子は L配置である。 ）
    で示される S —メ チルカルバモイ ルー L - システィ ンェチルェ ステル、 またはその製薬上許容しうる酸付加塩から選ばれる少
    な く とも一種の有効量を投与することよりなる腫瘍治癍方法。
    4 . 本質的な有効成分として S —メ チルカルバモイ ルー L ー シ スティ ンェチルヱステル塩酸塩の有効量を投与することよりな る請求の範囲第 3項記載の腫瘍治療方法。
    OMPI
    5. 式
    O
    C H 3 N H C S C H C *H C O C H ( I )
    N H2
    (式中、 *印が付されている な位の炭素原子は L配置である。 ）
    で示される S —メ チルカルバモイ ル— L 一システィ ンェチルェ
    ステル、 またはその製薬上許容しうる酸付加塩から選ばれる少
    なく とも一種の腫瘍治療のための用途。
    6. S —メ チルカルノ モイ ノレ一 L —システィ ンェチルエステル
    塩酸塩の請求の範囲第 5項記載の腫瘙治療のための用途。
    OMPI
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    EP2173337B1|2014-07-30|Phosphaplatins and their use in the treatment of cancers resistant to cisplantin and carboplatin
    US20040038942A1|2004-02-26|Medicament for treatment of bone marrow suppression, for treatment of infectious diseases and for increasing the number of leukocytes
    SU812182A3|1981-03-07|Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй
    CZ290120B6|2002-06-12|Sdruľená kompozice paclitaxelu, docetaxelu nebo jejich analogu
    EP0240829B1|1991-12-04|Cancerostatisches Mittel
    KR100693796B1|2007-03-12|항종양제 및 적혈구용적 증강제의 조합체
    KR20040018341A|2004-03-03|암치료용 약제 조성물
    JP3963976B2|2007-08-22|クラミジア感染症治療剤
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3390386T1|1985-01-24|
    DE3390386T0||
    EP0139005A4|1985-06-26|
    EP0139005A1|1985-05-02|
    JPS59110618A|1984-06-26|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-06-21| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): BE DE FR GB NL SE |
    1984-06-21| AK| Designated states|Designated state(s): DE US |
    1984-08-14| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1984900104 Country of ref document: EP |
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